常立文

作者单位：武汉，华中科技大学同医院儿科

支气管肺发育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD）又称新生儿慢性肺疾病（chroniclungdisease，CLD），年由斯坦福大学的放射科专家Northway等[1]首次提出并命名。Northway等提出的BPD又称“经典”或“旧”BPD，主要发生于胎龄和出生体重相对较大（平均胎龄34周、出生体重g）的早产儿。感染、高浓度氧、高气道压的机械通气导致的肺损伤是其主要病因。半个世纪以来，由于围产医学的发展以及产前糖皮质激素和生后外源性肺表面活性物质（pulmonarysurfactant，PS）的应用，BPD的表现形式已发生了很大变化，更为常见的是一种轻型BPD（又称为“新”BPD），患儿通常是出生体重＜g，胎龄＜26周的极不成熟早产儿，宫内感染、生后各种不利因素导致的肺泡和肺微血管发育受阻或停滞是其主要病因。最近加拿大新生儿协作网一项来自15个新生儿重症监护病房的回顾性资料显示，在过去的10年，BPD的各项预后指标并未改善，且发生率有所增加，胎龄22~23周的早产儿几乎均发展为BPD，而目前几乎无创新治疗方法能完全改变超低出生体重BPD患儿的病程[2]。而将来，将有更小胎龄的早产儿出生。因此，发展新的、有效的预防或治疗措施，降低病死率，改善预后，是围产医学面临的极大挑战。然而，目前并无特殊的治疗措施，主要是对症治疗，现介绍如下。

一、营养支持

1.能量及蛋白质：BPD患儿由于慢性缺氧、呼吸功增加、消耗增多以及摄入减少，应提供充足的能量和蛋白质，以利于增加机体抗感染、抗氧化应激损伤能力以及促进正常肺组织生长、成熟和修复。理想的能量为~kcal/（kg·d）（1kcal=4.kJ），进食不足者加用肠外营养。

2.维生素A：可调节和促进机体多种细胞的生长和分化，促进肺泡上皮细胞增殖，调节肺胶原含量，促进肺成熟，维持呼吸道上皮的完整性以及逆转高氧等病理因素对肺发育进程的干扰。超低出生体重儿出生时血浆和组织中维生素A水平低，是BPD的易感因素之一。临床研究已证明，生后即预防性给予维生素AIU，肌内注射，3次/周，连续4周，可轻度降低BPD发病风险[3]，但对长期预后无影响，而肌内注射及高昂的药费进一步限制了该药的应用。

3.其他药物或营养素：包括N-乙烯半胱氨酸、L-精氨酸、L-瓜氨酸、长链多不饱和脂肪酸、硒、维生素E和肌醇等，在肺发育或肺损伤后修复中起重要作用。维生素E和硒，具有抗氧化作用；肌醇具有多种生物学作用，包括信号转导、代谢调节、抗氧化、促进PS中磷脂成熟，与肺组织细胞膜结合，并为PS合成所必需，在胎儿和新生儿生命早期起关键作用[4-6]。已有小样本临床研究证明，应用肌醇可明显降低早产儿死亡或BPD发生率[4]，但仍需进一步的大样本、多中心随机对照临床研究证实。谷氨酰胺是肺细胞能量的主要来源，应注意补充。此外，还应补充维生素C、维生素D、钙、磷及其他微量元素。

二、限制液体

液体补充过量可增加动脉导管未闭、坏死性小肠结肠炎和BPD的风险，且BPD患儿本身肺液体平衡异常，对液体耐受性差，即使摄入正常量的液体也可导致肺间质和肺泡水肿，肺功能恶化，因此应控制液体量和钠摄入。然而，过分限制液体量可导致能量的供给不足。当出现下列情况时可短期使用利尿剂：（1）生后1周出现呼吸机依赖，有早期BPD表现；（2）病程中因输入液体过多致病情突然恶化；（3）需增加热量、加大输液量时。利尿剂首选速尿（呋塞米），可迅速减轻肺水肿，改善肺顺应性，降低气道阻力，改善肺功能。剂量0.5~1mg/kg，每天1~2次，或隔天1次。由于该药可导致电解质紊乱（低氯、低钾血症性代谢性碱中毒）、骨质疏松、肾钙化等副作用，仅短期应用。双氢克尿噻和安体舒通联合应用可减少药物副作用，剂量分别为2~5mg/（kg·d）和2~4mg/（kg·d）。症状性动脉导管未闭应给予相应治疗。

三、呼吸支持

1.维持最佳目标脉搏血氧饱和度（pulseoxygensaturation，SpO2）：高浓度氧或机械通气是BPD的独立高危因素，然而低氧血症也可导致多脏器受损，甚至死亡。因此，合理用氧，获得充分的组织氧合又避免氧化应激损伤是早产儿最佳氧疗策略，也是防治BPD的主要策略之一。早产儿生后不同时期最佳目标SpO2范围不同：出生初始数分钟内目标SpO2为0.85~0.92；此后直至纠正胎龄36周时为0.91~0.95；康复期为0.93~0.95。因此早产儿生后不同时期氧疗目标SpO2应参考上述值。由于较高水平SpO2存活率提高，故早产儿早期目标SpO2水平不应＜0.90，低于该阈值死亡率将增加[7]。在各个时期均应避免低氧血症导致的慢性组织、器官缺氧损伤甚至死亡；但同时也应避免高氧血症导致的氧化应激损伤。无论哪种用氧方式，一定要具备空氧混合装置，并根据血气结果调整，防止氧分压或二氧化碳分压过低或过高。

2.无创通气：气管插管、机械通气是最重要的BPD高危因素之一，因此应尽可能采用无创通气，包括经鼻持续气道正压通气、经鼻间歇正压通气（nasalintermittentpositivepressureventilation，nIPPV），高流量鼻导管通气（highflownasalcannula，HFNC）、无创机械通气（non-invasivemechanicalventilation，nIMV）、无创高频振荡通气（non-invasivehigh-frequencyoscillatoryventilation，nHFOV）等，以减少插管、机械通气导致的肺损伤。SUPPORT一项随机、多中心、前瞻性研究结果表明，极早早产儿生后立即给予持续气道正压通气可显著降低插管率、机械通气时间、BPD发生率和存活至7d而无需机械通气的人数，因此建议早产儿生后即给予持续气道正压通气可作为插管应用PS治疗的另一种选择[8]。美国儿科学会年关于早产儿生后呼吸支持策略的指南建议：早产儿生后早期立即接受持续气道正压通气治疗，可缩短机械通气持续时间，减少以后糖皮质激素的应用（证据水平1）；并强烈推荐：早产儿生后立即应用持续气道正压通气，以后选择性应用PS可作为常规插管+预防性PS或早期PS策略的另一种选择（证据水平1）[9]。近年开展的通过微创方式给PS（lessinvasivesurfactantadministration，LISA；或minimallyinvasivesurfactanttreatment，MIST），即无需插管，患儿在持续气道正压通气自然呼吸下，通过喉镜插一根有弹性的细导管置于气管，用注射器将PS在数分钟内缓缓注入气管，不用气囊加压。尽管上述技术仍需大的随机对照研究进一步评估，但初步的证据已显示其可降低BPD发生率[10-11]。

3.通气模式：最近系列研究发现，容量-触发通气模式所致的死亡及BPD发生率均较压力限制通气模式低[12]。采用目标潮气量通气模式应设置较小潮气量（4~6ml/kg）、低肺泡通气、允许二氧化碳分压在6.0~7.33kPa（45~55mmHg）（1mmHg=0.kPa）但＜60mmHg、pH值＞7.20~7.25（即允许性高碳酸血症），以避免大潮气量和肺过度牵张导致的肺损伤及炎性反应。同时也应避免低碳酸血症，因其增加BPD及脑室周围白质软化的风险。

4.出院后氧疗：重度BPD氧疗可能需要数月甚至数年之久，因此，出院后应继续进行家庭氧疗。SpO2应维持在0.92~0.94，以避免低氧导致的肺血管收缩及呼吸功增加。停氧应逐渐进行，先从白天开始，然后再夜晚试停。严重肺动脉高压者SpO2应维持在0.94以上，并针对肺动脉高压进行相应治疗。

四、抗炎治疗

1.糖皮质激素：由于炎性损伤是BPD发生的关键环节，糖皮质激素可以抑制炎症反应，减轻支气管痉挛及肺水肿和肺纤维化，促进肺抗氧化酶及PS的生成，迅速改善肺功能，有助于撤离呼吸机，降低BPD发生率，因此已广泛用于早期预防和治疗BPD。但近年来大量临床研究提示，糖皮质激素增加死亡率，抑制头围生长、神经系统发育以及肺组织成熟，尤其早期（生后96h内）或中期（生后7~14d）应用或大剂量应用时，可引起婴儿神经系统发育迟缓和脑性瘫痪，还可导致高血糖、高血压、感染、消化道溃疡、生长抑制和心肌肥大等。因此，极低出生体重儿生后使用地塞米松应采取谨慎态度，不应常规作为预防或治疗BPD的药物。年，美国、加拿大和欧洲儿科协会一致推荐生后糖皮质激素的应用原则：（1）仅作为神经系统发育随机对照研究的一部分。（2）仅用于病情严重等特殊临床情况下：吸入氧浓度＞0.5，平均气道压＞12~14cmH2O（1cmH2O=0.kPa）；机械通气持续＞7d；反复肺水肿且利尿剂无效；出现支气管高反应症状，如喘鸣等。（3）出生1周后应用。（4）应用前应正式告知患儿家长可能出现的近期或远期副作用。（5）用药时间尽可能短：剂量为0.15~0.25mg/（kg·d），每12小时1次，递减，连续用3~5d，静脉或口服给药[13]。然而，此后10年，糖皮质激素应用明显下降，但各胎龄组BPD发生率和严重性均明显上升，提示糖皮质激素在BPD防治中有重要作用。而给药时间、剂型、剂量和副作用仍存争议。研究表明，氢化可的松和地塞米松都可以改善BPD患儿的氧依赖，但随访资料显示，地塞米松组患儿神经系统异常及接受特殊教育者比例与对照组比较差异有统计学意义；而氢化可的松组与对照组比较差异无统计学意义，提示地塞米松治疗可能更容易导致神经系统不良预后。早期氢化可的松治疗可能对部分特定患儿有益，但尚缺乏足够证据支持推荐对所有BPD高危儿应用氢化可的松，尤其是大剂量应用。

年9月，美国儿科学会再次提出关于糖皮质激素防治BPD的推荐意见：不推荐大剂量地塞米松[0.5mg/（kg·d）]治疗方案；小剂量地塞米松[＜0.2mg/（kg·d）]作为推荐治疗方案的证据尚不充分；早期氢化可的松治疗可能对部分患儿有益，但推荐所有BPD高危儿使用该药证据不足；不推荐大剂量氢化可的松[3~6mg/（kg·d）]治疗[14]。因此，极低出生体重儿生后使用地塞米松仍应采取谨慎态度。

一项来自PubMed数据库、截至年12月31日所有关于地塞米松治疗BPD的meta分析和随机对照研究结果表明，机械通气的极早早产儿如早期发生BPD的风险低于33%，应用糖皮质激素将显著增加死亡或脑性瘫痪风险；如风险≥60%，糖皮质激素将降低死亡或脑性瘫痪风险。因此该研究建议，用地塞米松前应权衡该药的益处和可能的副作用，除非存在发生BPD的风险，不应对所有早产儿早期常规预防性应用地塞米松（证据水平：高）[15]。目前尚无关于地塞米松最适累积剂量的充足证据。年欧洲呼吸窘迫综合征防治指南提出：机械通气持续1~2周后仍不能撤机，可考虑短期、渐减式应用低/极低剂量的地塞米松，以利于拔管[16]。

2.吸入型糖皮质激素：吸入型糖皮质激素具有局部抗炎作用，但全身性不利反应甚微。常用药物有布地奈德、倍氯米松等。然而，年《新英格兰医学杂志》发表的一项研究显示，超低出生体重儿早期应用吸入型糖皮质激素可降低BPD发生率，但同时死亡率增加[17]，因此目前不推荐吸入型糖皮质激素作为机械通气早产儿常规治疗的一部分。尽管有研究证明，对于胎龄23~27周+6的早产儿生后24h内开始吸入布地奈德，或布地奈德（0.25mg/kg）联合PS（mg/kg）作为载体雾化吸入治疗，直到患儿脱离氧气或纠正胎龄32周，可显著提高拔管成功率，降低BPD发生率[18]。然而，更多的研究并未证实吸入型糖皮质激素在治疗BPD中的益处。因此，仍需大规模临床研究以证实吸入型糖皮质激素治疗BPD的有效性和安全性。

3.控制感染：病程中继发细菌、病毒或真菌感染是诱发病情加重而危及生命的常见原因。新生儿重症监护病房应加强消毒隔离制度，避免医源性感染，必要时行血、痰培养。机械通气患儿可行支气管肺泡灌洗液培养，以确定病原菌，选择有效的抗生素治疗。呼吸道合胞病毒感染是BPD患儿出院后反复呼吸道感染的主要病因。美国儿科学会推荐：对于因肺部疾病需治疗的2岁以下BPD患儿，在预计呼吸道合胞病毒感染高峰前的6个月内应考虑给予帕利佐单抗或呼吸道合胞病毒免疫球蛋白预防，严重BPD患儿可能从2个呼吸道合胞病毒感染季节预防中获益[19]。

4.阿奇霉素：大环内酯类抗生素既有抗炎又有抗菌作用，已成功用于治疗年长儿和成人囊性纤维化及慢性阻塞性肺疾病等慢性炎性肺疾病的治疗。阿奇霉素属于大环内酯类更新一代的抗生素，副作用小，但抗炎作用更强。由于解脲脲原体是早产儿宫内感染的重要病原菌或BPD的病因之一，且BPD病理改变以炎症、肺泡发育受阻和纤维化为主，因此，已有在具有BPD风险的早产儿中预防性应用大环内酯类抗生素的报道。然而，一项随机对照研究显示，红霉素、克拉霉素和阿奇霉素这3种大环内酯类抗生素中，仅阿奇霉素显示可降低高危人群BPD发生率[15]。但由于证据质量低，且尚无高质量的关于该药剂量和安全性的研究资料，同时鉴于广泛应用可能会导致耐药性的产生，因此，在大的随机对照研究结果出来前，不推荐在极早早产儿中预防性应用阿奇霉素。

枸橼酸咖啡因属于甲基黄嘌呤衍生物，是腺苷的拮抗剂。腺苷是一种神经递质，可抑制呼吸。枸橼酸咖啡因通过阻断腺苷A1和A2受体发挥其药理作用：刺激呼吸中枢，继发性引起去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺等神经递质的释放，增加化学感受器对二氧化碳的敏感性，降低二氧化碳阈值，在二氧化碳分压较低水平时即可产生刺激呼吸的作用；同时增进膈肌收缩，防止膈肌疲劳，能明显缩短机械通气时间。该药用于预防和治疗早产儿呼吸暂停已有30余年的历史，是目前美国新生儿重症监护病房中仅次于抗生素的最常应用的药物。一项大的、多中心随机对照研究证明，枸橼酸咖啡因可降低出生体重~g早产儿BPD发生率，尤其生后3d内开始应用时；也是目前唯一具有高质量证据支持作为预防极早早产儿BPD的药物[15]。可作为出生体重≤g的早产儿常规治疗的一部分，尤其当出现呼吸暂停、或正在进行无创通气以及机械通气准备撤机时。

首次负荷量为20mg/（kg·d），以后5~10mg/

（kg·d）维持，可酌情持续使用至纠正胎龄34周。最近一项随机对照研究结果提示，枸橼酸咖啡因负荷量40mg/（kg·d），维持量20mg/（kg·d），较负荷量20mg/（kg·d），维持量10mg/（kg·d）撤机失败率显著降低，呼吸暂停次数及持续时间均显著减少，除可能出现心动过速增加外，无其他不利影响[20]。

六、支气管扩张剂

七、外源性PS

包括抗氧化剂，如重组人铜锌超氧化物歧化酶；自由基清除剂，如N-乙酰半胱氨酸、别嘌呤醇；黄嘌呤氧化酶的抑制剂等。研究表明，对于有可能发生BPD的早产儿，出生时预防性气管内滴入重组人铜锌超氧化物歧化酶，可增加抗氧化防御能力，预防氧化应激反应导致的长期肺损伤。一项多中心随机对照研究表明，生后每48小时给机械通气超低出生体重儿吸入一次重组人铜锌超氧化物歧化酶，持续1个月，治疗组纠正胎龄36周时死亡率和氧依赖与对照组差异无统计学意义；但治疗组婴儿再住院率低，急诊次数和哮喘用药次数减少[24]。尽管早期疗效不显著，重组人铜锌超氧化物歧化酶仍存在潜在的肺益处。但将该药物列为BPD预防用药前，尚需进一步研究。

九、一氧化氮吸入

内源性一氧化氮为肺和肺血管发育所必需，其产生减少可能是BPD发病机制之一。动物实验表明，补充小剂量一氧化氮可抑制炎性反应，减轻高氧导致的肺损伤，为新生儿肺损伤的治疗提供了生物学依据。然而，临床上一氧化氮吸入预防BPD的系列研究并未获得一致结果，且该药的益处、安全性及长期影响并未确定，因此美国国家卫生机构不支持一氧化氮吸入预防或治疗BPD。

其他的降低肺血管阻力的口服药物，如西地那非、前列环素等药物虽已批准用于确诊BPD的患儿，但对于BPD的疗效尚未经随机对照研究证实。

十、干细胞治疗

十一、BPD的预防

尽管BPD治疗已取得较大进展，但除非有奇迹般创新突破，否则BPD仍将继续威胁早产儿的健康。因此，预防BPD的发生与治疗同样重要。应针对BPD发病的各个环节预防肺损伤的发生、发展，促进肺泡和血管的正常发育。早产是BPD发生的最危险因素，且胎龄越小，发生率越高。因此，预防BPD应从预防早产开始。由于导致早产的病因众多，尽管针对具有早产病史的高危产妇的诸多预防措施已实施，然而取得的进展有限。

1.孕酮：目前已用于有早产史的高危孕妇早产的预防。据报道，作为子宫收缩抑制剂，孕酮可使早产的风险轻度降低，却对早产儿预后无明显影响；而应用孕酮的最适剂量、给药途径及给药时间仍缺少足够的证据。年欧洲呼吸窘迫综合征防治指南建议：为确保完成一个疗程的糖皮质激素治疗和/

或将孕妇转运至围产医疗中心，可考虑短期使用抗分娩药物[16]。

2.抗生素：应给予早产、胎膜早破、尿道感染或有细菌种植史的孕妇产前应用抗生素治疗，以降低早产风险。

3.产前应用糖皮质激素：产前1~7d应用糖皮质激素可降低新生儿呼吸窘迫综合征的风险，降低呼吸支持的比例和病死率。但有研究显示，多疗程糖皮质激素可导致肺泡发育简单化，显著增加BPD发生率。因此，年欧洲呼吸窘迫综合征防治指南建议：应给予所有孕23~34周、有早产风险的孕妇单疗程产前糖皮质激素治疗；当第1疗程糖皮质激素治疗已超过2~3周，而胎龄小于33周且又1次产程启动开始，应进行第2个疗程的产前糖皮质激素治疗。

4.产房处理：早产儿生后第1个小时（即“黄金小时”）呼吸管理对预防BPD尤为重要，因此早产儿从刚出生即应采取肺保护策略。（1）复苏：应使用T-组合装置；胎龄＜32周的早产儿，吸入氧浓度0.3更适合用于初次复苏，并在脉搏测氧仪监测下调整吸入氧浓度至导管前（右手或腕）目标SpO2水平。早产儿生后SpO2逐渐上升，生后1、5和10minSpO2的中位数值分别为0.62（0.47~0.62）、0.86（0.86~0.92）和0.94（0.91~0.97）；故在产房用氧选用目标SpO2应参考上述值。（2）氧疗：有自主呼吸的早产儿可通过面罩或经鼻持续气道正压通气（至少6cmH2O）维持呼吸稳定。氧疗时应使用空氧混合气体，氧浓度从21%~30%开始，并在脉搏测氧仪监测下，维持SpO2在推荐的目标范围，避免氧化应激损伤。（3）呼吸窘迫综合征的产房处理：生后立即应用持续气道正压通气，以后选择性应用PS。如需机械通气，应尽早给予，迅速拔管，优于延长机械通气。（4）其他：预防医源性感染、限制液体、关闭有症状的动脉导管未闭、补充维生素A等。上述综合处理对于预防BPD均有一定的效果。

稿件编辑：刘菲

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